De ontwikkelingsgeschiedenis van andarine (S4): waarom het middel de apotheek niet haalde

Andarine (S4, GTx-007) is een van de eerste niet-steroïde selectieve androgeenreceptormodulatoren, waarmee de geschiedenis van de SARM's als klasse feitelijk begon. Het is nooit een geneesmiddel geworden, maar bleef bestaan op de illegale markt en in de antidopinglijsten. De redactie ging na hoe het molecuul ontstond, wat men ervan verwachtte en waarom de ontwikkeling ervan stilviel.

De oorsprong: de eerste niet-steroïde androgenen

De geschiedenis van andarine begint eind jaren 1990 in de laboratoria van de Universiteit van Tennessee, waar een groep onder leiding van de farmacologen James Dalton en Duane Miller afgeleiden van niet-steroïde antiandrogenen onderzocht — middelen zoals bicalutamide en hydroxyflutamide, die de androgeenreceptor blokkeren bij prostaatkanker.

De onderzoekers ontdekten dat kleine veranderingen in de structuur van deze moleculen antagonisten van de androgeenreceptor kunnen omzetten in agonisten — stoffen die de receptor activeren. Dat was een conceptuele doorbraak: er ontstond de mogelijkheid om een 'androgeen zonder steroïdskelet' te creëren.

Onder de verkregen verbindingen, afgeleiden van arylpropionamide, viel S-4 op door een hoge affiniteit voor de receptor en een goede orale biologische beschikbaarheid bij dieren. Later werd het in licentie genomen door het bedrijf GTx, dat werd opgericht om deze vindingen te commercialiseren, en de verbinding kreeg de codenaam GTx-007 en later de internationale generieke naam andarine.

Het overzicht van Chen, Kim en Dalton (2005) beschrijft deze periode als het begin van een nieuwe klasse van geneesmiddelen, waarvan men de behandeling verwachtte van sarcopenie, osteoporose, spiercachexie en androgeentekort zonder bijwerkingen op de prostaat.

Preklinisch onderzoek naar S4

In het werk van Yin en co-auteurs (2003) werd de farmacodynamiek van een reeks SARM's van de groep-Dalton bij gecastreerde ratten beschreven. De verbindingen herstelden de massa van de musculus levator ani bij een relatief geringere invloed op de prostaat en de zaadblaasjes — de klassieke 'signatuur' van weefselselectiviteit.

In 2005 publiceerden Gao en co-auteurs in het tijdschrift Endocrinology een onderzoek naar S-4 bij mannelijke ratten met verwijderde zaadballen. De verbinding verbeterde de spierkracht en de lichaamssamenstelling en voorkwam het verlies van botmassa, waarbij de effecten op de spieren vergelijkbaar waren met die van dihydrotestosteron en de invloed op de prostaat aanzienlijk geringer.

Het onderzoek van Kearbey en co-auteurs (2007) toonde aan dat S-4 bij vrouwelijke ratten met verwijderde eierstokken het verlies van botmassa voorkwam en de vetmassa verminderde. Dat opende een potentiële niche in de behandeling van postmenopauzale osteoporose.

Ook bestudeerde de groep-Dalton androgene modulatoren als een mogelijke basis voor hormonale mannelijke anticonceptie, aangezien ze de gonadotrofinen onderdrukken. Deze richting bleef op het niveau van dieronderzoek.

Van andarine naar ostarine

Ondanks de bemoedigende gegevens bij dieren verschoof GTx de focus geleidelijk naar een andere SARM — GTx-024, bekend als enobosarm of ostarine. Deze verbinding had een ander farmacokinetisch profiel en maakte een inname eenmaal per dag mogelijk, wat belangrijk is voor een chronische behandeling.

Enobosarm kwam veel verder dan andarine: in een gerandomiseerd fase 2-onderzoek (Dalton et al., 2011) verhoogde het de vetvrije massa en verbeterde het de fysieke functie bij oudere mannen en postmenopauzale vrouwen. Later kwam het tot fase 3 bij patiënten met kankercachexie.

Over klinische proeven met andarine zelf bij mensen zijn er, voor zover de redactie bekend, praktisch geen gepubliceerde resultaten in peerreviewed tijdschriften. Dat betekent dat alle voorstellingen over de werking ervan bij de mens berusten op ofwel diergegevens ofwel niet-geverifieerde zelfrapportages.

Zo'n 'rotatie van kandidaten' is typisch voor de farmacie: een bedrijf kiest het ene, meest veelbelovende molecuul uit een reeks en concentreert daarop zijn middelen, terwijl de overige verbindingen achterblijven in de archieven van publicaties en octrooien.

Waarom andarine geen geneesmiddel werd

De eerste reden is het bestaan van een betere kandidaat binnen hetzelfde bedrijf. Enobosarm had voordelen in de farmacokinetiek, en het was logisch om juist daarin te investeren.

De tweede reden zijn de fundamentele problemen van de klasse. Zelfs enobosarm kreeg, ondanks de positieve resultaten wat het lichaamsgewicht betreft, geen goedkeuring van de toezichthouders: in de fase 3-onderzoeken bij kankercachexie lukte het niet om de verbetering van de functionele prestaties overtuigend aan te tonen die de agentschappen eisten.

• Het ontbreken van overeengekomen regelgevende eindpunten voor sarcopenie.
• De noodzaak om een functioneel voordeel aan te tonen en niet alleen een toename van de massa.
• Androgene risico's: lipiden, de hormonale as, bij vrouwen virilisatie.
• De hoge kosten van grote onderzoeken bij een onzeker resultaat.

De derde reden houdt verband met de veiligheid. In de gemeenschap van andarinegebruikers zijn meldingen van gezichtsstoornissen wijdverbreid — een verminderd zicht in de schemering en een geelachtige tint van de waarneming. Deze meldingen zijn anekdotisch en niet bevestigd door gecontroleerde onderzoeken, maar ze werden onderdeel van de 'reputatie' van de verbinding.

Dit alles samen maakte andarine onaantrekkelijk voor verdere klinische ontwikkeling, en het programma viel feitelijk stil in het preklinische stadium.

De illegale markt en de dopingcontrole

De gepubliceerde structuren en synthesemethoden stelden illegale producenten in staat om andarine na te maken. Al eind jaren 2000 troffen antidopinglaboratoria producten met SARM's aan die via internet werden verkocht, en ontwikkelden ze methoden om die op te sporen (Thevis & Schänzer, 2018).

Andarine staat op de verboden lijst van het WADA in het onderdeel S1.2 'Overige anabole agentia' en is permanent verboden. Methoden van vloeistofchromatografie met massaspectrometrie maken het mogelijk zowel de verbinding zelf als de metabolieten ervan te bepalen.

De FDA waarschuwde consumenten in 2017 voor het gevaar van producten die SARM's bevatten, en benadrukte dat geen enkele daarvan is goedgekeurd als geneesmiddel of voedingssupplement. Het onderzoek van Van Wagoner en co-auteurs (2017) toonde aan dat de samenstelling van zulke producten vaak niet overeenkomt met het etiket.

Zo bestaat andarine, dat werd gecreëerd als kandidaat-geneesmiddel, in de echte wereld alleen als een ongecontroleerd product van onbekende kwaliteit — zonder klinische gegevens over de veiligheid bij mensen.

Conclusies van de redactie

Andarine is een van de pioniers van de SARM-klasse, gecreëerd uit gemodificeerde antiandrogenen en alleen goed onderzocht bij ratten.

De ontwikkeling werd stopgezet ten gunste van ostarine, dat op zijn beurt ook geen registratie kreeg — vanwege de regelgevende eisen aan functionele resultaten en de androgene risico's.

Gepubliceerde klinische gegevens over andarine bij mensen zijn er praktisch niet, dus alle beweringen over de veiligheid ervan berusten op diermodellen of niet-geverifieerde ervaringen.

We raden u ook aan onze artikelen te lezen over andarine (S4) en de psyche, over de ontwikkelingsgeschiedenis van testolon (RAD-140) en over de vergelijking van de risico's van SARM's en steroïden.

Literatuurlijst

1. Chen J, Kim J, Dalton JT. Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. Mol Interv. 2005;5(3):173–188.
2. Yin D, Gao W, Kearbey JD, et al. Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. J Pharmacol Exp Ther. 2003;304(3):1334–1340.
3. Gao W, Reiser PJ, Coss CC, et al. Selective androgen receptor modulator treatment improves muscle strength and body composition and prevents bone loss in orchidectomized rats. Endocrinology. 2005;146(11):4887–4897.
4. Kearbey JD, Gao W, Narayanan R, et al. Selective androgen receptor modulator (SARM) treatment prevents bone loss and reduces body fat in ovariectomized rats. Pharm Res. 2007;24(2):328–335.
5. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, et al. The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2011;2(3):153–161.
6. Thevis M, Schänzer W. Detection of SARMs in doping control analysis. Mol Cell Endocrinol. 2018;464:34–45.
7. Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, et al. Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the internet. JAMA. 2017;318(20):2004–2010.
8. Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134–142.