Metabolieten van methasteron (Superdrol): hoe het lichaam het middel afbreekt

Om te begrijpen waarom methasteron (Superdrol) werkt bij orale inname en waarom juist de lever het meest te lijden heeft, moet je de weg van het molecuul in het lichaam volgen. De redactie analyseert het metabolisme van deze steroïde: welke reacties het ondergaat, welke metabolieten er ontstaan en wat daarover bekend is uit wetenschappelijk werk.

De bouw van het molecuul als sleutel tot het metabolisme

Methasteron is 2α,17α-dimethyl-5α-androstaan-17β-ol-3-on. Eenvoudiger gezegd is het dihydrotestosteron (DHT) met twee extra methylgroepen. Het wordt ook beschreven als een 17α-gemethyleerde afgeleide van drostanolon, dat wil zeggen als de 'orale versie' van drostanolon.

Elk van de methylgroepen heeft een functionele betekenis. De groep op positie 2α verandert, net als bij drostanolon, de interactie van het molecuul met de enzymen van ring A en maakt het, naar men aanneemt, bestendiger tegen inactivering in het spierweefsel. De groep op positie 17α beschermt de 17β-hydroxylgroep tegen oxidatie.

Juist de oxidatie van de 17β-hydroxyl tot een 17-keton is de belangrijkste route van de snelle inactivering van testosteron bij de eerste passage door de lever. Daarom wordt gewoon testosteron dat oraal wordt ingenomen bijna volledig afgebroken, en 17α-gealkyleerde steroïden niet. Dit principe is beschreven in de klassieke overzichten van de farmacologie van anabole steroïden (Kicman, 2008).

Aangezien het molecuul al 5α-gereduceerd is, is het geen substraat voor 5α-reductase, en de afwezigheid van een dubbele binding in ring A maakt aromatisatie tot oestrogenen onmogelijk. Dit bepaalt zowel het farmacologische profiel als de reeks mogelijke metabolieten.

De eerste fase: omzetting van het molecuul

In de eerste fase van het metabolisme veranderen de leverenzymen het molecuul chemisch, waarbij het gewoonlijk polairder wordt gemaakt. Voor 5α-gereduceerde 17α-gemethyleerde steroïden beschreef Schänzer (1996) de algemene wetmatigheden in een overzicht van het metabolisme van anabole steroïden.

De belangrijkste reacties van de eerste fase voor steroïden van dit type:

• Reductie van de 3-ketogroeptot een 3α- of 3β-hydroxylgroep, met vorming van de overeenkomstige androstaandiolen.
• Hydroxyleringop verschillende posities van het steroïdskelet, met medewerking van de cytochroom-P450-enzymen.
• Epimerisatie op positie 17— omzetting van de 17β-hydroxylgroep in een 17α-georiënteerde, kenmerkend voor 17α-gemethyleerde steroïden.
• Herschikking van ring Dmet vorming van de zogenoemde 18-nor-17,17-dimethylstructuren, beschreven voor veel 17α-gemethyleerde steroïden.

De epimerisatie en de herschikking van ring D houden verband met de vorming van een instabiel 17β-sulfaatconjugaat dat spontaan uiteenvalt. Dit is een bijzonderheid van juist de 17α-gemethyleerde steroïden, die testosteron niet heeft.

Als gevolg daarvan ontstaat er in het lichaam niet één, maar een hele reeks metabolieten die verschillen in bouw en circulatieduur. Een deel ervan behoudt een zekere biologische activiteit, andere zijn inactieve afbraakproducten.

De tweede fase: conjugatie en uitscheiding

In de tweede fase worden aan het molecuul of aan de metabolieten ervan grote polaire groepen gekoppeld — glucuronzuur of sulfaat. Dit proces, de conjugatie, maakt de verbindingen wateroplosbaar, zodat de nieren ze met de urine kunnen uitscheiden.

Glucuronidering is de belangrijkste conjugatieroute voor de meeste anabole steroïden en hun metabolieten. Ze wordt uitgevoerd door de enzymen UDP-glucuronosyltransferasen, waarvan de activiteit genetisch verschilt tussen mensen. Sulfatering speelt een kleinere maar belangrijke rol, met name bij de genoemde omzettingen van ring D.

Een deel van de metabolieten wordt met de gal uitgescheiden. Voor 17α-gealkyleerde steroïden is een verstoring van de galafvoer — cholestase — het belangrijkste mechanisme van leverschade, dus deze route heeft ook klinische betekenis.

De snelheid van al deze processen is individueel en hangt af van de genetica, de toestand van de lever, de leeftijd, het gebruik van andere geneesmiddelen en alcohol. Precieze farmacokinetische parameters voor methasteron bij de mens zijn niet gepubliceerd, aangezien er geen klinische onderzoeken zijn uitgevoerd.

Wat het onderzoek heeft laten zien

De belangrijkste kennis over het metabolisme van methasteron is afkomstig uit het werk van antidopinglaboratoria. Toen de stof massaal in supplementen opdook, moesten de laboratoria de metabolieten ervan identificeren om haar bij sporters op te sporen.

Gauthier en co-auteurs (2009) onderzochten het metabolisme van drostanolon en 17-methyldrostanolon (dat wil zeggen methasteron) met behulp van gecryopreserveerde menselijke hepatocyten. Zo'n model maakt het mogelijk de reacties waar te nemen die in de levercellen plaatsvinden, zonder de stof aan mensen toe te dienen. De auteurs identificeerden een reeks metabolieten van de eerste en de tweede fase.

De algemene principes van de structurele identificatie van steroïdmetabolieten met behulp van massaspectrometrie zijn beschreven in de overzichten van Thevis en Schänzer (2007) en Parr en Schänzer (2010). Juist deze benaderingen stelden de antidopinglaboratoria in staat om 'designer'-steroïden systematisch op te sporen.

Het is belangrijk om de beperkingen te begrijpen: in-vitrogegevens en afzonderlijke uitscheidingsonderzoeken geven geen volledig beeld van de farmacokinetiek in een brede populatie. Ze verklaren welke reacties plaatsvinden, maar maken het niet mogelijk het gedrag van het middel bij een concrete persoon nauwkeurig te voorspellen.

Het metabolisme en de belasting van de lever

Orale inname betekent dat het volledige middel in hoge concentratie door de lever gaat nog voordat het in de algemene bloedsomloop terechtkomt. Juist de bestendigheid van het 17α-gealkyleerde molecuul tegen afbraak in de lever, die het 'oraal' maakt, veroorzaakt tegelijk een langdurige inwerking op de hepatocyten.

De databank LiverTox van de Amerikaanse National Institutes of Health beschrijft voor 17α-gealkyleerde androgenen een kenmerkend beeld van 'milde' cholestase — een verstoring van de vorming en de afvoer van gal zonder uitgesproken ontsteking. De precieze moleculaire mechanismen zijn niet definitief opgehelderd; de invloed op de transporteiwitten van galzuren in de membranen van de hepatocyten wordt besproken.

Voor methasteron zijn gevallen beschreven van ernstige cholestase met geelzucht, jeuk en nierschade. Zulke gevallen ontwikkelden zich enkele weken na het begin van de inname en vereisten een langdurige behandeling.

Elke aanvullende stof die door dezelfde enzymsystemen wordt gemetaboliseerd of de lever beschadigt — alcohol, sommige geneesmiddelen, andere steroïden — verhoogt het risico. Juist daarom heeft het begrip van het metabolisme praktische betekenis, niet alleen voor de laboratoria, maar ook voor artsen.

Conclusies van de redactie

Methasteron is een 17α-gemethyleerde afgeleide van DHT; de methylgroep op positie 17α beschermt het tegen afbraak bij de eerste passage door de lever, wat het ook oraal werkzaam maakt.

In het lichaam ondergaat het molecuul reductie, hydroxylering, 17-epimerisatie en herschikking van ring D, en vervolgens conjugatie met glucuronzuur of sulfaat, waarna het overwegend met de urine wordt uitgescheiden.

Dezelfde chemische 'bescherming' verklaart de hepatotoxiciteit van de klasse, met name de cholestatische schade die ook voor methasteron is beschreven.

We raden u ook aan onze artikelen te lezen over de interactie van methasteron met alcohol en geneesmiddelen, over de juridische status ervan en over het herstel van het lichaam na gebruik.

Literatuurlijst

1. Schänzer W. Metabolism of anabolic androgenic steroids. Clin Chem. 1996;42(7):1001–1020.
2. Gauthier J, Goudreault D, Poirier D, Ayotte C. Identification of drostanolone and 17-methyldrostanolone metabolites produced by cryopreserved human hepatocytes. Steroids. 2009;74(3):306–314.
3. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.
4. Thevis M, Schänzer W. Mass spectrometry in sports drug testing: structure characterization and analytical assays. Mass Spectrom Rev. 2007;26(1):79–107.
5. Parr MK, Schänzer W. Detection of the misuse of steroids in doping control. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(3–5):528–537.
6. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Androgenic steroids. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–.
7. Nasr J, Ahmad J. Severe cholestasis and renal failure associated with the use of the designer steroid Superdrol (methasteron): a case report and literature review. Dig Dis Sci. 2009;54(5):1144–1146.